Skupina amerických vědců zjistila, že rakovina pankreatu je schopna se přeprogramovat a změnit metabolismus, aby se rozšířila do jiných tkání a orgánů a stala se rezistentní vůči chemoterapii. Současně vědci našli Achillovu patu: potřebuje metastázovat glukózu. "Lenta.ru" hovoří o podrobnostech studie zveřejněné v časopise Nature.
I přes významný pokrok v léčbě rakoviny zůstávají některé rakoviny velmi smrtelné. Například duktální adenokarcinom slinivky břišní, který je v rozvinutých zemích na druhém místě v počtu úmrtí na maligní nádory. Jeho letalita je vysvětlena skutečností, že primární nádor se skládá z různých populací buněk, které se od sebe liší genetickými, epigenetickými a jinými charakteristikami. Najít správné léky je velmi obtížné: některé buňky nemusí na léčbu reagovat.
Kromě toho probíhají evoluční procesy uvnitř rakovinného nádoru a některé subpopulace, které vznikají například v důsledku mutací, získávají výhodu oproti jiným. Bylo však prokázáno, že i rakovinné buňky, které se od sebe liší, obsahují stejné řidičské mutace, které podporují růst zhoubných novotvarů. Navíc, naprostá většina (pokud ne všechny) mutací jedinečných pro každou subpopulaci, jak se ukázalo, jsou „stopáři“. To znamená, že nijak neovlivňují schopnost buněk reprodukovat, ale šíří se kvůli skutečnosti, že jsou blízko mutace řidiče.
Vyvstává otázka: co vede ke vzniku heterogenních nádorů ak tvorbě metastáz rezistentních na léčivo? Podle vědců nejde o genetické mutace, ale o epigenetickou regulaci. V důsledku připojení různých molekul k DNA jsou některé geny vypnuty, zatímco jiné zvyšují jejich aktivitu. Tyto změny mohou být přenášeny z rodičovské buňky na dceru, která nakonec tvoří subpopulaci. Abychom zjistili, jak se to děje, vědci studovali změny epigenomu (celkový epigenetický stav buněk) během tvorby subpopulací a metastáz adenokarcinomu pankreatu.
Vzorky tkáně byly použity z primárních a sekundárních nádorů pěti pacientů. Vzali jsme různé subpopulace, včetně té, ze které všichni ostatní sestoupili (byla to ona, která způsobila rakovinu, a její potomci jednali jako „semena“pro metastázy). Poté byla provedena imunohistochemická analýza: pomocí značených protilátek byly detekovány proteiny (histony) spojené s DNA, ke kterým byly připojeny dvě nebo tři methylové skupiny (CH3). Methylace je jednou z metod epigenetické regulace, která je schopna potlačit i zvýšit genovou aktivitu. Účinek závisí na tom, jaký typ histonu a kde je připojen CH3. Vědci se zajímali o methylaci histonu H3 v místě K9, o kterém bylo prokázáno, že vede k inhibici genu vázaného na protein.
Játra s metastázami z karcinomu pankreatu
Foto: Haymanj / Wikipedia
Propagační video:
Vědci identifikovali stupeň epigenetických změn ve všech histonech H3, které se nacházejí v kompaktní oblasti chromozomů - heterochromatinu. Jedná se o pevně složené části chromozomů, kde jsou geny neaktivní. Vědci se však nezajímali o veškerý heterochromatin, ale o jeho jednotlivé oblasti (domény) - LOCK a velké hypomethylované bloky DNA. Zámky jsou obvykle charakterizovány vysokými hladinami methylace H3, zatímco hypomethylované bloky u nádorových nádorů jsou nízké. Ukázalo se, že u pacientů, u nichž nádor metastázoval do jater a plic, byla úroveň methylace histonu nízká. U těch pacientů, jejichž metastázy byly omezeny pouze na břišní oblast, zůstal počet modifikovaných histonů vysoký.
To naznačuje, že sekundární nádory vznikají v důsledku skutečnosti, že jednotlivé subpopulace maligních buněk se samy přeprogramují a aktivují ty geny, které by měly být „tiché“. Další analýzy s buněčnými liniemi extrahovanými z metastáz a primárních nádorů osmi pacientů potvrdily, že vývoj rakoviny je spojen s globální restrukturalizací epigenomu.
Mikrograf pankreatického duktálního adenokarcinomu
Obrázek: KGH / Wikipedia
Změny byly také nalezeny v euchromatinu, aktivní a nekompaktní oblasti genomu. Některé z zde nalezených genů jsou aktivovány díky obohacování methylových skupin v místě K36 v histonech H3. Ostatní byli naopak potlačeni kvůli poklesu methylace K36.
Vědci analyzovali, které geny byly ovlivněny epigenetickými změnami, aby zjistily, zda přeprogramování skutečně souvisí s agresivitou nádorů. Bylo zjištěno, že v oblasti LOCK, když úroveň methylace klesne, jsou aktivovány geny spojené s aktivitou oxidoreduktázy. Tento enzym je antioxidant a detoxikuje reaktivní druhy kyslíku, díky nimž jsou buňky odolné vůči oxidačnímu stresu. Geny zapojené do opravy DNA jsou aktivovány v euchromatinu a nádory se stávají rezistentními vůči chemoterapii.
Jak inhibovat růst nádorů pankreatu? Bylo zjištěno, že metastatické buňky absorbují velké množství glukózy, což zvyšuje syntézu různých látek, a také oslabuje tvorbu reaktivních druhů kyslíku, které pomáhají potlačovat růst rakoviny. Kromě toho je pentózofosfátová dráha (alternativní způsob oxidace glukózy) spojena s epigenetickou regulací, která podporuje růst nádoru. Může to být potenciální cíl pro léky, které zabraňují metastázám adenokarcinomu slinivky břišní.
Alexander Enikeev