Rozhovor s biologem Vadimem Gladyshevem o příčinách stárnutí a vyhlídkách na prodloužení života
Laboratoř pro systémovou biologii stárnutí byla otevřena na N. N. Moskevská státní univerzita v Bělorusku v roce 2017 financovaná z dotace od vlády Ruské federace. Vede ho absolvent Moskevské státní univerzity, profesor na Harvardské lékařské fakultě Vadim Gladyshev. "Podkroví" se ho zeptalo, proč stárneme, co s tím a co jeho kolegové v Rusku a ve Spojených státech dělají.
Existuje poměrně málo konceptů stárnutí. Podívejme se na tento proces nejprve na malé, buněčné úrovni. Jak byste definovali starou buňku?
- Z mého pohledu je stárnutí akumulací škodlivých změn s věkem. Nejedná se pouze o poškození molekul, změny se mohou lišit: může dojít k přebytku nebo nedostatečnému množství některé složky nebo k buněčné nerovnováze nebo k jiným změnám. Například v kompozici proteinového komplexu je jeden protein více než nezbytný a druhý nestačí. Tyto změny se hromadí s věkem. To platí jak pro buňku, tak pro organismus, protože většina jednobuněčných organismů stárne i mnohobuněčných organismů, není velký rozdíl. Ale u mnohobuněčného organismu je to obtížnější, protože v něm stárnou různé orgány a různé buňky uvnitř orgánů a nějakým způsobem spolu komunikují. Různé orgány mohou stárnout různou rychlostí, různé buňky mohou stárnout různou rychlostí a všechny se navzájem ovlivňují.
Existuje nějaká hranice, pomocí které můžete odlišit starou klec od staré?
- Ne, je to takový nepřetržitý proces. Stárnutí vlastně začíná oplodněním. Vejce bylo oplodněno, vznikl nový organismus a okamžitě začal stárnout. Je to jen proto, že mezi embryi je vysoká úmrtnost, takže poškození není na pozadí všeho ostatního ještě vidět. Ve skutečnosti se to projeví až po devíti letech, v případě lidí, kdy úmrtnost začíná stoupat s věkem.
Dokážete vybrat hlavní příčinu stárnutí?
- To je problém. Není jasné, jak provést experiment, který by odrážel přechod celého systému do starého stavu, a nikoli některé jeho části. Obvykle se účastní například nějakého jednoho genu nebo organely, podívají se na ně a snaží se porozumět stárnutí. Ale to nemůže plně odrážet stárnutí obrazu celého organismu.
Propagační video:
Takže nemůžeme vzít žádný jediný faktor a nazvat to příčinou?
- Neexistuje žádný hlavní důvod pro stárnutí. V zásadě nemůže existovat. Představte si následující situaci: některý faktor se stal omezujícím. Tady to je - hlavní důvod stárnutí, protože to všechno zestárne. Lze tedy očekávat, že přirozený výběr oslabí u všech ostatních složek. Řekněme, že existuje nějaký další protein, který funguje velmi dobře, nerozkládá se a funguje celý život. A v něm vzešla mutace, kvůli tomu byl o něco horší. Nezáleží na tom, nebude odstraněno výběrem, protože další důvod stárnutí je stále omezující. Pak vznikla mutace v jiném genu, ve třetím … Všechno se bude postupně zhoršovat a zhoršovat, dokud nebude synchronizováno s faktorem, který byl hlavním faktorem na našem začátku. Výsledkem bude, že na stárnutí bude znovu působit mnoho faktorů a nebude tam jeden hlavní. Synchronizace však nebude dokonalá,a to se u různých druhů projevuje odlišně. Myši, zejména laboratorní, často umírají na určité typy rakoviny a lidé umírají na srdeční choroby. Děje se to proto, že synchronizace vyhynulých procesů není absolutní, u nemocí souvisejících s věkem existuje jiná predispozice.
Jak jednoznačně souvisí stárnutí buněk a stárnutí organismu? Předpokládejme, že máme nahého krtek, který prakticky nestárne. Současně jste nedávno napsal, že v něm byly nalezeny některé mechanismy stárnutí. Znamená to, že jednotlivé buňky podléhají stárnutí, ale krtek sám není?
- Ne, to není úplně pravda. Myslím, že bagr také stárne. Žije jen velmi dlouho. A protože se naše poškození hromadí všechny dohromady, je těžké najít hlavní příčinu. Ale někdy můžete manipulovat s nějakým druhem referenčního proteinu, který ovlivňuje mnoho dalších procesů. Řekněme, že jsme ji odstranili - všechno se změnilo, tělo se změnilo a nyní to stárne trochu jinak a může stárnout déle. Je to tedy s rypadlem: stárne déle a stárne tak dlouho, že je velmi obtížné si tento proces všimnout.
Ale hromadí se jednotlivé stárnoucí buňky v jeho těle?
- Tak určitě. Například má neurony. Vznikají během embryonálního vývoje. Poté nejsou nahrazeny, jedná se o neobnovitelné buňky. Někdy se v nich něco stane, například došlo k mutaci nebo k nějaké jiné chybě - neuron zemřel a nemůže být žádným způsobem nahrazen. Uplynul nějaký čas - další neuron zemře, další, třetí. Ukázalo se, že tělo nemůže jen stárnout. To platí pro všechny savce.
Vladimir Skulachev a spoluautoři se domnívají, že krtko je neotenická myš (tj. Ta, u které se vývoj značně zpomalil, takže se jednotlivci začínají v dětství rozmnožovat - poznámka autora), a člověk je neotenická opice. Proto krysa stárne pomaleji než myš a my - pomaleji než opice. Máme nějaké vlastní mechanismy, které nám umožňují stárnout pomaleji?
- To je zajímavá otázka. Máme projekt na toto téma v moskevské laboratoři. Snažíme se objevit na úrovni evolučních procesů některé společné rysy mezi člověkem a krtkem ve srovnání s jejich nejbližšími příbuznými, které nejsou neotenické. Geny zodpovědné za tyto procesy se nenajdou, ale stále hledáme.
Existuje šance, že si můžeme z bagru půjčit nějaký mechanismus dlouhověkosti?
- Ano, tohle je jeden z hlavních nápadů v mé laboratoři. Chceme studovat organismy s dlouhou životností, včetně krtek, a nějakým způsobem použít mechanismy, které v nich vznikly během evoluce. Ale pro lidi to samozřejmě není otázka zítřka, protože nejprve musíte zkontrolovat myši.
Schéma srovnávací délky života různých zvířat. [A] Maximální délka života, vzatá ve vztahu k hmotnosti dospělého; [B] Příklady druhů s dlouhou životností; [C] Srovnávací umístění některých druhů savců ve vztahu k jejich průměrné délce života. Ilustrace z článku Siming Ma, Vadim N. Gladyshev. Molekulární podpisy dlouhověkosti: poznatky z mezidruhových srovnávacích studií / seminářů v buněčné a vývojové biologii.
Která ze strategií prodloužení života má podle vás největší šance v blízké budoucnosti?
- Jedním z trendů jsou jednoduché zásahy, jako je omezení kalorií, jsou již tam, mohou být testovány. Přitahování mechanismů z organismů s dlouhou životností je druhým dlouhodobějším trendem s potenciálem drastickějších změn v délce života. Konvenční jednoduché intervence u myší prodlužují životnost maximálně o 20-30%. Pokud je převeden na osobu - a s největší pravděpodobností [takové intervence] pro něj nebudou fungovat tak dobře - jedná se o zvýšení [střední délky života] o 10 nebo 20 let, v ideálním případě. A existuje třetí možnost - je zcela nová, byl publikován pouze jeden článek na toto téma, stále je zde málo údajů - jedná se o omlazení in vivo, uvnitř těla, kdy lze vyjádřit tzv. „Faktory Yamanaka“. Jedná se o čtyři transkripční faktory, které umožňují buňce pohybovat se z dospělého do embryonálního stavu. Tato práce vyšla před rokem. Tam vědci exprimovali tyto čtyři geny u myší, některé buňky přešly do mladšího stavu a myš začala žít déle. Problém je však tento: když omlazujeme buňku, značně zvyšujeme pravděpodobnost rakoviny. Proto v této práci trochu podváděli, nebo tak něco: provedli experiment na krátkotrvající řadě myší, které neměly čas na rozvoj rakoviny. Ale v zásadě je to velmi dobrý nápad. Můžete současně omladit a bojovat proti rakovině, kombinovat tyto strategie. Tato oblast má velký potenciál. Z několika laboratoří jsem slyšel, že v současné době probíhá výzkum tohoto tématu.výrazně zvyšujeme pravděpodobnost rakoviny. Proto v této práci trochu podváděli, nebo tak něco: provedli experiment na krátkotrvající řadě myší, které neměly čas na rozvoj rakoviny. Ale v zásadě je to velmi dobrý nápad. Můžete současně omladit a bojovat proti rakovině, kombinovat tyto strategie. Tato oblast má velký potenciál. Z několika laboratoří jsem slyšel, že v současné době probíhá výzkum tohoto tématu.výrazně zvyšujeme pravděpodobnost rakoviny. Proto v této práci trochu podváděli, nebo tak něco: provedli experiment na krátkotrvající řadě myší, které neměly čas na rozvoj rakoviny. Ale v zásadě je to velmi dobrý nápad. Můžete současně omladit a bojovat proti rakovině, kombinovat tyto strategie. Tato oblast má velký potenciál. Z několika laboratoří jsem slyšel, že v současné době probíhá výzkum tohoto tématu.
V tomto případě však můžeme mít problém, že se pomaleji učíme bojovat proti rakovině než přeprogramovat buňky
- Proč v případě rakoviny došlo v posledních letech také k velmi velkému pokroku. Rakoviny jsou nyní sekvenovány, hlavní ovladače byly nalezeny pro každý typ rakoviny a pro tyto ovladače jsou vybrány inhibitory. Dříve byla léčba jednoduchá: chemoterapie nebo rádio - a ahoj, je to stejné pro každého. A teď berou rakovinu, sekvenují a již vědí, který inhibitor brát, který působí na samotný gen, který je zmatený. To je úplně jiná úroveň.
Autor: Polina Loseva