Na každých 700 dětí po celém světě se narodilo jedno s Downovým syndromem. Moderní diagnostické metody jsou schopny detekovat notoricky známý extra chromozom v doslovném smyslu v embryu. Mnoho lidí ale raději nic neví a někteří se i po vyslechnutí takové diagnózy rozhodnou porodit.
Mezinárodní den Downova syndromu se slaví dvacátého prvního dne třetího měsíce již osmým rokem za sebou. Datum není náhodné: bylo to 21. března, kdy se spojily se třemi kopiemi chromozomu 21 - nejběžnější genetické patologie na světě. Syndrom je úžasný a záhadný: ve světě za minulé století se v průměru narodil stejný počet téměř identických dětí se stejnými fyzickými a duševními abnormalitami. Vzhled extra chromozomu u plodu nezávisí na rase, místě bydliště rodičů, jejich životním stylu a zdravotním stavu.
Tento syndrom poprvé popsal anglický lékař Langdon Down (1828-1896). V roce 1866 ve své práci „Pozorování etnické klasifikace mentálně retardovaných lidí“popsal morfologické charakteristiky osob s mentálním postižením. Takové dítě se navenek liší od ostatních dětí: má šikmý tvar očí, malou hlavu, plochý obličej, nepravidelný skus, krátké paže a nohy. Má zhoršenou koordinaci pohybů a špatný svalový tonus.
Kromě podrobného popisu vnějších rysů Dr. Down také poznamenal, že děti mají časté srdeční a endokrinní vady a že děti se zdravotním postižením jsou učitelné. Down zdůraznil význam artikulační gymnastiky pro rozvoj jejich řeči a také sklon dětí napodobovat, což může přispět k jejich učení. Langdon Down správně prokázal, že tento syndrom je vrozený, ale mylně jej spojoval s rodičovskou tuberkulózou. V roce 1887 Down vydal úplnější monografii „Mentální nemoc u dětí a dospívajících“. Později byl syndrom mentální retardace pojmenován po Dr. Downovi.
Langdon Down se mylně domníval, že mentální postižení dítěte souviselo s tuberkulózou rodičů. Dnes je známo, že riziko mít dítě s Downovým syndromem závisí na věku matky. V průběhu let se zvyšuje počet genetických chyb a zvyšuje se riziko mít nemocné dítě. U žen do 25 let je pravděpodobnost mít nemocné dítě 1/1400, až 30 - 1/1000, u 35 let se riziko zvyšuje na 1/350, u 42 let - do 1/60 a u 49 let - do 1 / 12. Kupodivu je také důležitý věk babičky z matčiny strany. Čím starší byla babička, když porodila svou dceru, tím vyšší byla pravděpodobnost, že porodí svého vnuka nebo vnučku s Downovým syndromem.
Langdon Down také uvedl úžasný příklad jednoho ze svých pacientů, který s mongoloidní tváří a dalšími charakteristickými poruchami skeletu přesto měl úžasnou paměť, přečetl lékaři obrovské pasáže ze zásadního díla slavného britského historika Edwarda Gibbona (1737–1794) „Západ slunce a pád římské říše “. Dnes bychom si na tomto příkladu všimli, že na rozdíl od Alzheimerovy choroby se patologie u Downova syndromu netýká gyrus mořského koníka nebo hipokampu, který se nachází hluboko v temporálních lalocích mozku, a je hlavní strukturou limbického systému. Poškození hipokampu u lidí zhoršuje paměť událostí blízkých okamžiku poškození, memorování, zpracování nových informací a rozdílu v prostorových signálech.
Propagační video:
Extra chromozom
Po téměř sto letech od popisu syndromu vědci stále nedokázali spočítat počet lidských chromozomů. Nakonec to bylo provedeno a lékaři zabývající se problémem pádů k jejich překvapení zjistili, že patologie mozku a kostry obličeje byla způsobena takzvanou trizomií nebo přítomností tří chromozomů 21. páru. Příčinou onemocnění je porušení procesu divergence chromozomů během tvorby gamet (vajíček a spermií), v důsledku čehož dítě dostává od matky (v 90% případů) nebo od otce (v 10% případů) další 21. chromozom.
Později se ukázalo, že Downův syndrom se může objevit také v přítomnosti normálního počtu chromozomů 21. páru, tedy dvou. Současně však dochází k duplikaci nebo zdvojnásobení části jednoho z chromozomů, v důsledku čehož se objeví abnormální fragment chromozomu s neurčitým počtem neznámých genů. Teprve po dokončení prací na dekódování lidského genomu se začaly postupně vyjasňovat.
Proč jsou lidé s Downovým syndromem často nemocní
Hlavní průlom v porozumění genetické povaze nemoci byl spojen s objevem neznámého proteinu. Měl výrazné enzymatické vlastnosti, objevené při studiu genetického pozadí pro vývoj buněk imunitního systému (T-lymfocyty) po jejich aktivaci pomocí různých antigenů. Mezi T-lymfocyty patří zejména „pomocníci“, kteří pomáhají vyvolat imunitní reakci.
U aktivovaných lymfocytů se zvyšuje koncentrace takzvaného nukleárního faktoru NFAT, který přechází z cytoplazmy do buněčného jádra a „zapíná“geny imunitní obrany. Jedním z těchto genů je kousek DNA, který kóduje proteinový kanál, kterým ionty vápníku procházejí do cytoplazmy. Zvýšení koncentrace vápníku v aktivovaných T-lymfocytech spouští jejich vývoj a dělení, tedy samotný imunitní proces.
Downův syndrom je spojen s genetickými abnormalitami v 21. páru chromozomů. Důležitou roli v tom hraje nedávno studovaný enzym DYRK, jehož gen se nachází v bezprostřední blízkosti „kritické zóny Downova syndromu“.
Metoda interference RNA, která zahrnuje „interferenci“malých molekul RNA, které pomocí specifických enzymů ničí dlouhé molekuly RNA, které přenášejí genetické „povely“z jádra do cytoplazmy, umožnily „vypnout“některé geny a podrobně studovat celý proces.
Tehdy byl objeven neznámý protein - enzymová kináza s dvojí funkcí a byla nazývána „dvojí specifická kináza“(DYRK). Na jedné straně „potlačuje“aktivitu kalcineurinu, čímž udržuje nukleární faktor NFAT v cytoplazmě, a na druhé straně potlačuje samotný nukleární faktor NFAT a brání jeho aktivaci jinými enzymy.
Dešifrování tohoto úžasného jevu upoutalo pozornost vědců. Charles A. Hoeffer, MD z Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center a jejich kolegové ve studii publikované v The Journal of Neuroscience v roce 2007 poznamenali, že gen DYRK se nachází na chromozomu 21 v bezprostřední blízkosti kritické zóny Downova syndromu. Po objevu DYRK bylo jasné, proč jsou kromě Downova syndromu kromě duševních poruch a abnormalit skeletu pozorovány také poruchy imunity.
Vědci zkonstruovali myší model Downova syndromu deaktivací genů NFAT a kalcineurinu. „Vypnutí“těchto nejdůležitějších buněčných regulátorů vedlo k narození myší s charakteristickými změnami nejen v organismu jako celku, ale také v úrovni jejich inteligence. Vědci testovali schopnost myší pohybovat se v bludišti a nacházet bezpečnostní ostrovy v bazénu.
Vědci objevili kinázu s dvojí specificitou a kalcineurin, který je obzvláště důležitý pro normální vývoj nervových buněk v kůře frontálního laloku, prokázal svou hodnotu při experimentech s myší. Tento objev také potvrzuje shodnost embryonálního vývoje nervového a imunitního systému vyvíjejícího se plodu.
Blokuje Downův syndrom rakovinu?
Thomas E. Sussan, Annan Yang z Lékařské fakulty Univerzity Johna Hopkinse a jeho kolegové také pracovali na myším modelu Downova syndromu, aby porozuměli mechanismům růstu rakoviny. V lednu 2008 byly výsledky jejich výzkumu publikovány v časopise Nature. Mluvíme o takzvaném protektorním genu Ars, který nás normálně chrání před adenomatózní polypózou tlustého střeva, ve které rostou žlázové polypy ve sliznici tlustého střeva. Mutace genu Ars „odstraňuje“ochranu, a tím otevírá cestu regeneraci těchto buněk a rozvoji nádorů.
Neexistovalo žádné omezení překvapení vědců, když zjistili, že u hybridů myší s Downovým syndromem a myší s mutantním genem Ars, které jsou náchylné k polypóze, byly intestinální nádory pozorovány o 44% méně než při křížení zdravých myší a myší s mutantním genem Ars.
Dolní myši nesly tři kopie jejich chromozomu 16, který obsahuje 50% homologů 21. páru lidských genů. Obzvláště zajímavé byly myši s Downovým syndromem, v genomu 16 párů, z nichž je pouze 33 lidských homologů. Gen Ets měl největší aktivitu mezi těmito „33 hrdiny“, jejichž protinádorový účinek závisel na počtu jeho kopií.
Jeho zkratka znamená „raná stadia [rakovinové] transformace“. Normálně je gen také brzdícím faktorem růstu nádoru, ale po mutaci gen naopak naopak urychluje růst nádoru a je již dlouho znám jako gen pro „propagaci“rakoviny. Byl objeven v buňkách prsních nádorů u myší a poté u lidí.
Nové objevy, jak se často stává, neobjasnily obraz nástupu Downova syndromu, pouze ho ještě více zmátly. Vědci ještě musí přijít na to, jak přesně byl syndrom, projevující se ve formě kognitivních, kosterních a imunitních poruch, náhle spojen s růstem rakoviny. Dnes je známo, že rakovina se vyvíjí hlavně na pozadí imunodeficience, která se zvyšuje s věkem, proto se této nemoci říká také nemoc stáří.
Ve věku 16 let může náš brzlík nebo brzlík reagovat na sto milionů nebo více antigenů. Ve věku 60 let odpovídá pouze na dva miliony. Jak to ale souvisí se smrtí neuronů, které, jak víte, se vůbec nerozdělují (dělí se jen několik kmenových buněk), což vede k mentálnímu postižení.
Další výzkum Downova syndromu tedy otevírá vyhlídky na důležité objevy, které mohou osvětlit celou řadu problémů: imunitu, rakovinu, tvorbu kostry a životaschopnost nervových buněk. V důsledku toho je práce lékařů a biologů cestou k realizaci možnosti molekulární terapie u dětí s Downovým syndromem v raném věku, kdy je mozek nejzměnitější.