COVID-19 je dětský virus. Skládá se pouze z 29 proteinů. Navzdory tomu již koronavirus zabil 80 000 lidí a celý svět vtipkoval. Navíc existuje jen velmi málo slabých stránek, které lze využít. Atlantik píše o tom, co se vědci již dozvěděli o viru a jak plánují bojovat proti nové nemoci.
Dvacet devět. Toto je maximální množství proteinů v arzenálu nového koronaviru k napadení lidských buněk. To znamená, že 29 proteinů versus desítky tisíc proteinů tvoří mnohem složitější a jemněji organizované lidské tělo. 29 proteinů, které zachytily dostatek buněk v dostatečném množství organismů, aby zabily více než 80 000 lidí a zastavily svět.
Pokud je možné zastavit COVID-19 (pomocí vakcíny, léčby, léku), bude to provedeno blokováním takových proteinů, aby nemohly zachytit, potlačit a obejít lidský buněčný mechanismus. Koronavirus se svými žalostnými 29 proteiny se může jevit jako primitivní maličkost, ale to je to, co znesnadňuje bojovat. Má jen málo slabých stránek, které může využít. Pro srovnání, bakterie mohou obsahovat stovky proteinů.
Vědci se snaží najít zranitelnost vůči koronaviru SARS-CoV-2, který způsobuje nemoc COVID-19, protože bylo zjištěno, že v lednu Wuhan v Číně způsobil záhadné případy pneumonie. Za tři krátké měsíce byly laboratoře po celém světě schopny zacílit na jednotlivé proteiny, vypočítávat a kreslit některé své struktury atomem atomem při rekordní rychlosti. Jiní vědci zkoumají molekulární knihovny a krev zotavených lidí a hledají látky, které mohou pevně vázat a potlačovat tyto virové proteiny. Více než 100 schválených a experimentálních léčiv je nyní testováno na jejich použití proti COVID-19. V polovině března byl prvnímu dobrovolníkovi injekčně podána experimentální vakcína od společnosti Moderna.
A někteří vědci testují, jak těchto 29 proteinů interaguje s různými částmi lidské buňky. Cílem výzkumu je najít léky, které napadají hostitele, ale ne virus. Vypadá to jako dlouhá cesta od boje proti viru, ale taková vyhledávání vám umožní sledovat replikační cyklus viru. Na rozdíl od bakterií se viry nemohou kopírovat. „Virus používá nosné mechanismy,“říká mikrobiolog Adolfo García-Sastre z lékařské fakulty Icahna v lékařském centru Mount Sinai. Nabízejí buňky hostitele, aby zkopírovali své virové genomy a vytvořili své virové proteiny.
Jednou z myšlenek je zastavit takovou práci zahájenou na příkaz viru, aniž by to narušovalo normální fungování buňky. Těžko lze nakreslit analogii s antibiotikem pro boj s SARS-CoV-2, který bez rozdílu zabíjí cizí bakteriální buňky. "Myslím, že je to spíš jako léčba rakoviny," řekl mi Kevan Shokat, farmakolog z Kalifornské univerzity v San Franciscu. Jinými slovy, můžeme mluvit o selektivní destrukci lidských buněk, které se rozšířily. To umožňuje řešit další cíle, ale také to vyvolává problém. Pro lék je mnohem snazší poznat rozdíl mezi osobou a bakterií než mezi osobou a osobou, která byla napadena virem.
Antivirové léky se tak zřídka stávají „zázračnou léčbou“, kterou antibiotika slouží k boji proti bakteriím. Například lék Tamiflu může zkrátit dobu SARS o den nebo dva, ale nemůže nemoc zcela vyléčit. Léky proti HIV a hepatitidě C musí být smíchány se dvěma nebo třemi dalšími léky, protože virus se může rychle mutovat a stát se rezistentním. Dobrou zprávou o SARS-CoV-2 je, že se virovými standardy příliš rychle nemutuje. V průběhu nemoci si můžete vybrat jiné cíle léčby.
Propagační video:
Zabraňte vniknutí viru do buňky
Začněme tím, kde se virus objeví. Virus se dostane do hostitelské buňky. SARS-CoV-2 je pokryta hroty proteinů podobných lízátko. Špičky těchto páteří se mohou vázat na ACE2 receptor, který je přítomen v některých lidských buňkách. Právě díky těmto špičkovým proteinům dostaly koronaviry ze skupiny zahrnující SARS-CoV-2, MERS-CoV (respirační syndrom Středního východu koronavirus) a SARS (SARS virus) své jméno - nakonec vytvářejí jakýsi druh koruny. Tyto tři koronaviry jsou tak podobné díky svým proteinům ve špičce, že vědci používají strategii k léčbě MERS a SARS k boji proti SARS-CoV-2. Klinická hodnocení vakcíny od Moderny byla schopna začít tak rychle, protože staví na předchozím výzkumu na proteinu MERS.
Protein spike je také zaměřen na protilátkovou terapii. Taková léčba může být vyvinuta rychleji než nová pilulka, protože v tomto případě se jedná o sílu lidského imunitního systému. Imunitní systém nutí proteinovou sloučeninu zvanou protilátky k neutralizaci cizích proteinů, jako jsou ty, které jsou přenášeny virem. Některé americké nemocnice se pokoušejí transfuzovat pacienty s plazmou bohatou na protilátky od těch, kteří úspěšně uzavřeli smlouvu COVID-19. V dnešní době výzkumné týmy a biotechnologické společnosti také testují plazmu regenerovaných lidí, aby určily protilátky, které mohou být produkovány ve velkém množství v továrnách. Spike protein je dokonale logickým cílem pro protilátky, protože je jich hodně mimo virus. Opět platí, že podobnosti mezi SARS-CoV-2 a SARS jsou zde výhodné.„Je to podobné jako u SARS, že jsme dostali náskok a udělali náskok,“říká programová manažerka Amy Jenkins z Agentury obrany pro pokročilý výzkum, která financuje čtyři různé týmy pracující na protilátkových terapiích. pro léčbu COVID-19.
Virus SARS-CoV-2 však nestačí pouze na to, aby se jeho protein špičky připojil k receptoru, aby se dostal dovnitř buňky. Ve skutečnosti je páteř pasivní, dokud se nerozdělí na dvě části. Virus používá jiný lidský enzym, řekněme furin nebo TMPRSS2 (nesouhlasné jméno), který neúmyslně aktivuje protein špičky. Některá experimentální léčiva jsou navržena tak, aby těmto enzymům zabránila v neúmyslném provedení práce viru. Jedním z možných mechanismů pro humbuk malárie, drogy, hydroxychlorochinu, který je Trump posedlý, je právě potlačení aktivity trnů.
Když je aktivován spike protein, SARS-CoV-2 fúzuje s membránou hostitelských buněk. Vstřikuje svůj genom a vstoupí dovnitř.
Zasahují do reprodukce viru
Zdá se, že lidská buňka je nahý genom SARS-CoV-2 specifickým typem RNA, což je molekula, která obvykle dává pokyny pro výrobu nových proteinů. Proto lidská buňka, jako voják, který obdržel nový řád, začne poslušně produkovat nové virové proteiny a objevují se nové viry.
Replikace je složitý proces, který mohou antivirová léčiva ovlivnit. "Je jich mnoho, mnoho proteinů … a objevuje se mnoho potenciálních cílů," říká virologka Melanie Ott, která pracuje v Gladstone Research Institute a University of California v San Franciscu. Například experimentální antivirový lék Remdesivir, který prochází klinickými zkouškami z hlediska jeho vhodnosti pro léčbu COVID-19, ovlivňuje virový protein, který kopíruje RNA, a poté je přerušen proces kopírování genomu. Jiné virové proteázové proteiny jsou potřebné k uvolnění virových proteinů, které jsou spojeny v jednom dlouhém řetězci, aby se mohly oddělit a pomoci viru replikovat se sám. A některé proteiny pomáhají modifikovat vnitřní výstelku lidské buňky,vytvářejí tam bubliny, které se promění v malé virové továrny. „Replikační mechanismus sedí na obálce a potom najednou začne produkovat tuny virové RNA a znovu a znovu to dělá,“řekl mi Matthew Frieman, virolog z University of Maryland School of Medicine.
Kromě proteinů, které pomáhají viru replikovat se sám, a bílkovin špice, které tvoří vnější kapsli koronaviru, má SARS-CoV-2 řadu velmi tajemných "doplňkových proteinů", které jsou jedinečné a jedinečné pro tento virus. Pokud pochopíme, k čemu jsou tyto doplňkové proteiny, vědci mohou objevit jiné způsoby interakce SARS-CoV-2 s lidskou buňkou, řekl Freeman. Je možné, že pomocné proteiny pomáhají viru obejít přirozenou antivirovou obranu lidské buňky. V tomto případě je to další potenciální cíl pro lék. "Pokud tento proces přerušíte," řekl Freeman, "můžete pomoci buňce potlačit virus."
Aby nedošlo k selhání imunitního systému
Nejpravděpodobnější je, že antivirová léčiva jsou nejúčinnější v raných stádiích infekce, kdy virus infikoval několik buněk a vytvořil jen několik kopií. "Pokud jsou antivirová léčiva podávána příliš pozdě, existuje riziko, že imunitní složka je již zlomena," říká Ott. Ve specifickém případě COVID-19 se u pacientů, kteří onemocní vážně a nevyléčitelně, vyskytne tzv. Cytokinová bouře, když onemocnění vyvolá násilnou a nekontrolovanou imunitní odpověď. To je nepřirozené, ale cytokinová bouře může dále ovlivnit plíce, někdy velmi vážně, protože způsobuje hromadění tekutin v tkáních. Stephen Gottschalk, imunolog ve Výzkumné nemocnici pro děti v St. Jude, o tom mluví. Tím pádem,Dalším způsobem, jak bojovat proti COVID-19, je zaměřit se na imunitní odpověď, nikoli na samotný virus.
K cytokinové bouři nedochází pouze během COVID-19 a dalších infekčních chorob. Je to možné u pacientů s dědičnými onemocněními, s autoimunitními onemocněními, u pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně. Léčiva, která uklidňují imunitní systém u těchto pacientů, jsou nyní přesměrována do boje proti COVID-19 prostřednictvím klinických studií. Reumatolog University of Alabama Randy Cron plánuje provést malé pokusy s imunosupresivem Anakinra, která se v současné době používá k léčbě revmatoidní artritidy. Další komerčně dostupné léky, jako je tocilizumab a ruxolitinib, které byly vyvinuty pro léčbu artritidy a kostní dřeně, se také znovu aplikují. Boj s virovou infekcí potlačením imunitního systému je docela problematický,protože pacient se musí viru zbavit současně.
A co víc, říká Crohn, statistika onemocnění COVID-19 naznačuje, že bouře cytokinů během tohoto onemocnění je jedinečná, i když ve srovnání s jinými respiračními infekcemi, jako je chřipka. "Začíná to velmi rychle v plicích," říká Krohn. Zároveň však méně ovlivňuje jiné orgány. Biomarkery takové cytokinové bouře nejsou tak „strašně“vysoké jako obvykle, ačkoli plíce jsou vážně postiženy. Koneckonců, COVID-19 a virus, který způsobuje tuto nemoc, nejsou vědě známé.
Počáteční výzkum zaměřený na vývoj léků pro COVID-19 je zaměřen na opětovné uložení existujících léků, protože pacient v nemocničním lůžku tak může získat něco rychlejšího. Lékaři již znají své vedlejší účinky a společnosti vědí, jak je vyrobit. Je však nepravděpodobné, že by tyto repurponované léky byly všelékem pro COVID-19, ledaže budou mít vědci neuvěřitelně štěstí. Tyto léky však mohou pacientovi pomoci s mírnou formou nemoci a bránit mu ve vývoji v těžkou formu. Tím se uvolní jeden ventilátor. "Postupem času jistě dosáhneme velkého úspěchu, ale prozatím potřebujeme něco začít," říká Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)