Slabomyslný chromozom Dr. Downa
Přelet nad kukaččím hnízdem byl název románu amerického spisovatele Kena Keseyho. Na základě této práce byl vytvořen nádherný film. Zdá se, že tehdy tehdy mnoho lidí poprvé slyšelo o Downově syndromu, ačkoli dnes jen velmi málo lidí ví, co to ve skutečnosti je.
Tento syndrom poprvé popsal anglický lékař Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). V roce 1866 ve své práci Pozorování etnické klasifikace idiotů popsal morfologické charakteristiky lidí s mentálním postižením. Takové dítě se navenek liší od ostatních dětí: má šikmý tvar očí, malou hlavu, plochý obličej, nepravidelný skus, krátké paže a nohy. Má zhoršenou koordinaci pohybů a špatný svalový tonus.
Kromě podrobného popisu vnějších rysů Dr. Down také poznamenal, že děti mají časté srdeční a endokrinní vady a že děti se zdravotním postižením se učí. Down zdůraznil význam artikulační gymnastiky pro rozvoj jejich řeči a také sklon dětí napodobovat, což může přispět k jejich učení. Langdon Down správně prokázal, že tento syndrom je vrozený, ale mylně jej spojoval s rodičovskou tuberkulózou. V roce 1887 Down vydal úplnější monografii „Duševní nemoci dětí a dospívajících“(„O některých duševních útrapách dětství a mládí“). Později byl syndrom mentální retardace pojmenován po Dr. Downovi.
Langdon Down se mylně domníval, že mentální postižení dítěte souviselo s tuberkulózou rodičů. Dnes je známo, že riziko mít dítě s Downovým syndromem závisí na věku matky. V průběhu let se zvyšuje počet genetických chyb a zvyšuje se riziko mít nemocné dítě. U žen mladších 25 let je pravděpodobnost, že budete mít nemocné dítě, 1/1400, až 30 - 1/1000, ve věku 35 let se riziko zvýší na 1/350, ve věku 42 let - až 1/60 a ve věku 49 let - až 1 / 12. Kupodivu je také důležitý věk babičky z matčiny strany. Čím starší byla babička, když porodila svou dceru, tím vyšší byla pravděpodobnost, že porodí svého vnuka nebo vnučku s Downovým syndromem
Langdon Down také uvedl úžasný příklad jednoho ze svých pacientů, který s mongoloidní tváří a dalšími charakteristickými poruchami kostry měl přesto úžasnou paměť, přečetl lékaři obrovské pasáže ze základního díla slavného britského historika Edwarda Gibbona (1737-1794) „Úpadek a pád římské říše.“Dnes bychom si na tomto příkladu všimli, že na rozdíl od Alzheimerovy choroby se patologie Downova syndromu netýká gyrusu mořského koníka nebo hipokampu, který se nachází hluboko v spánkových lalocích mozku a který je hlavní strukturou limbického systému. Poškození hipokampu u lidí zhoršuje paměť na události blízké okamžiku poškození, memorování, zpracování nových informací a rozdíl v prostorových signálech.
Třetí kolo
Po téměř sto letech od popisu syndromu vědci stále nedokázali spočítat počet lidských chromozomů. Nakonec to bylo provedeno a lékaři zabývající se problémem pádů s překvapením zjistili, že patologie mozku a kostry obličeje byla způsobena takzvanou trizomií nebo přítomností tří chromozomů 21. páru. Příčinou onemocnění je porušení procesu divergence chromozomů během tvorby gamet (vajíček a spermií), v důsledku čehož dítě dostává od matky (v 90% případů) nebo od otce (v 10% případů) další 21. chromozom.
Později se ukázalo, že Downův syndrom může nastat také v přítomnosti normálního počtu chromozomů 21. páru, tedy dvou. Ale v tomto případě dojde k duplikaci nebo zdvojnásobení části jednoho z chromozomů, v důsledku čehož se objeví anamální fragment chromozomu s neurčitým počtem neznámých genů. Teprve po dokončení prací na dekódování lidského genomu se začaly postupně vyjasňovat.
Enzym je sugestivní
Hlavní průlom v pochopení genetické podstaty nemoci byl spojen s objevem neznámého proteinu. Měl výrazné enzymatické vlastnosti, objevené při studiu genetického pozadí pro vývoj buněk imunitního systému (T-lymfocyty) po jejich aktivaci pomocí různých antigenů. Mezi T-lymfocyty patří zejména „pomocníci“, kteří pomáhají vyvolat imunitní reakci.
U aktivovaných lymfocytů se zvyšuje koncentrace takzvaného nukleárního faktoru NFAT, který přechází z cytoplazmy do buněčného jádra a „zapíná“geny imunitní obrany. Jedním z těchto genů je kousek DNA, který kóduje proteinový kanál, kterým ionty vápníku procházejí do cytoplazmy. Zvýšení koncentrace vápníku v aktivovaných T-lymfocytech spouští jejich vývoj a dělení, tedy samotný imunitní proces.
Propagační video:
Downův syndrom je spojen s genetickými abnormalitami v 21. páru chromozomů. Důležitou roli v tom hraje nedávno studovaný enzym DYRK, jehož gen se nachází v bezprostřední blízkosti „kritické zóny Downova syndromu“. Umění: Lawrence Berkeley National Laboratory
Metoda interference RNA, která zahrnuje „interferenci“malých molekul RNA, které pomocí specifických enzymů ničí dlouhé molekuly RNA nesoucí genetické „příkazy“z jádra do cytoplazmy, umožnily „vypnout“některé geny a podrobně studovat celý proces.
Tehdy byl objeven neznámý protein - enzymové kinázy s dvojí funkcí, které se říkalo „duální specifická kináza“(DYRK). Na jedné straně „potlačuje“aktivitu kalcineurinu, čímž udržuje nukleární faktor NFAT v cytoplazmě, a na druhé straně potlačuje samotný nukleární faktor NFAT a brání jeho aktivaci jinými enzymy.
Dešifrování tohoto úžasného jevu přilákalo pozornost vědců. Charles A. Hoeffer, MD z Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center a jejich kolegové ve studii publikované v The Journal of Neuroscience v roce 2007 poznamenali, že gen DYRK se nachází na chromozomu 21 v bezprostřední blízkosti kritické zóny Downova syndromu. Po objevu DYRK bylo jasné, proč jsou kromě Downova syndromu kromě duševních poruch a abnormalit skeletu pozorovány také poruchy imunity.
Vědci zkonstruovali myší model Downova syndromu deaktivací genů NFAT a kalcineurinu. „Vypnutí“těchto nejdůležitějších buněčných regulátorů vedlo k narození myší s charakteristickými změnami nejen v organismu jako celku, ale také v úrovni jejich inteligence. Vědci testovali schopnost myší pohybovat se v bludišti a nacházet bezpečnostní ostrovy v bazénu.
Vědci objevili kinázu s dvojí specificitou a kalcineurin, který je obzvláště důležitý pro normální vývoj nervových buněk v kůře frontálního laloku, se osvědčil při experimentech s myší. Tento objev také potvrzuje shodnost embryonálního vývoje nervového a imunitního systému vyvíjejícího se plodu.
Tři chromozomy 21. páru. Ilustrace: Národní institut pro výzkum lidského genomu
Thomas E. Sussan, Annan Yang z Lékařské fakulty Johns Hopkins University a jeho kolegové také pracovali na myším modelu Downova syndromu, aby porozuměli mechanismům růstu rakoviny. V lednu 2008 byly výsledky jejich výzkumu publikovány v časopise Nature. Mluvíme o takzvaném protektorním genu Ars, který nás normálně chrání před adenomatózní polypózou tlustého střeva, ve které rostou žlázové polypy ve sliznici tlustého střeva. Mutace genu Ars „odstraňuje“ochranu, a tím otevírá cestu regeneraci těchto buněk a rozvoji nádorů.
Neexistovalo žádné omezení překvapení vědců, když zjistili, že u hybridů myší s Downovým syndromem a myší s mutantním genem Ars, které jsou náchylné k polypóze, byly intestinální nádory pozorovány významně méně - o 44% - než při křížení zdravých myší a myší s mutantním genem Ars.
Dolní myši nesly tři kopie jejich chromozomu 16, který obsahuje 50% homologů 21. páru lidských genů. Obzvláště zajímavé byly myši s Downovým syndromem, v genomu 16 párů, z nichž je pouze 33 lidských homologů. Gen Ets měl největší aktivitu mezi těmito „33 hrdiny“, jejichž protinádorový účinek závisel na počtu jeho kopií. Jeho zkratka znamená „raná stadia [rakovinové] transformace“. Normálně je gen také brzdícím faktorem růstu nádoru, ale po mutaci gen naopak naopak urychluje růst nádoru a je již dlouho znám jako gen pro „propagaci“rakoviny. Byl objeven v buňkách prsních nádorů u myší a poté u lidí.
Nové objevy, jak se často stává, neobjasnily obraz nástupu Downova syndromu, pouze ho ještě více zmátly. Vědci ještě musí přijít na to, jak přesně byl syndrom, projevující se ve formě kognitivních, kosterních a imunitních poruch, náhle spojen s růstem rakoviny. Dnes je známo, že rakovina se vyvíjí hlavně na pozadí imunodeficience, která se zvyšuje s věkem, proto se této nemoci také říká nemoc stáří. Ve věku 16 let může náš brzlík nebo brzlík reagovat na sto milionů nebo více antigenů. Ve věku 60 let odpovídá pouze na dva miliony. Jak to ale souvisí se smrtí neuronů, které, jak víte, se vůbec nerozdělí (dělí se jen několik kmenových buněk), což vede k mentálnímu postižení.
Zatím je to záhada naší biologie, která o to více přitahuje zvídavé mysli, protože její řešení dokáže objasnit nejméně čtyři problémy - imunitu, rakovinu, tvorbu kostry a životaschopnost nervových buněk. Můžeme jen počkat, až další výzkum v tomto směru povede k vytvoření molekulární terapie pro děti s Downovým syndromem v prvních letech jejich života, kdy je mozek nejzměnitější.
Igor Lalayants, 15.09.2008